Mint sok más profi játékos, Mike karrierje is dealerként kezdődött. A kártyák forgatásának és a kezek figyelésének megszámlálhatatlan órái után, úgy döntött, hogy elkezd játszani. A Las Vegasi Sams Town kaszinó éjszakai játékain fejlesztette képességét.

Matusow az első World Series of Poker karkötőjét 1999-ben, a másodikat 2002-ben szerezte. Volt egy erős bemutatkozása a 2005-ös WSOP-on, kilencedikként végzett Main Event versenyen és egymillió dollárt gyűjtött. Röviddel ezután, felülmúlta a Main Event-en elért teljesítményét azzal, hogy megnyerte a 2005-ös WSOP Tournament of Champions versenyt és elérte második millió-dolláros nyereményét abban az évben.

2006-ban, Matusow másodikként végzett a No-Limit Holdem versenyen Las Vegasban FullTiltPoker.Net Pro Showdown from Red Rock Casino, és három nappal később harmadik lett a No-Limit Holdem versenyen a Tournament of Champions bajnokságon, ugyancsak Las Vegasban. Csak egy hónap telt el és Mike a final table-ig jutott a 2.500 dolláros No-Limit Holdem versenyen a 2006-os WSOP-on, ahol hetedikként végzett és csaknem 90.000 dollárt gyűjtött.

2007-ben, Matusow a második helyet szerezte meg a rangos Bellagio Cup III WPT No-Limit Hold em Championship versenyen, amellyel 671.320 dollárt vihetett haza. Matusow teljesítményét egy sikeres bajnokság követte a 2007-es WSOP-on, ahol három top 20-as helyezést ért el és több, mint 125.000 dollárt gyűjtött.